在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗领域，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）所引发的炎症级联反应是不可忽视的关键环节。如何在急诊和重症早期阶段高效干预炎症反应，是影响ARDS预后改善的关键因素。由中华医学会急诊医学分会，与广东省医师协会急诊医师分会牵头联合发布的《急性呼吸窘迫综合征抗炎治疗中中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂急诊应用专家共识》于2025年4月7日在《中华急诊医学杂志》上正式发布。
该共识对选择性靶向NE抑制剂西维来司他钠在ARDS及致ARDS的高危病因（如脓毒症、创伤、急性中毒等）早期干预中的价值、适应证和应用策略进行了系统梳理与临床指导，填补了该领域的一项实践空白。共识包含8条推荐意见。
接下来本文带您快速了解该共识的核心内容与临床应用要点。
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）病因多样，但炎症反应始终是ARDS发生发展的重要机制。感染或组织损伤等因素刺激趋化并活化中性粒细胞，进一步释放中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase,NE）等多种蛋白酶。作为中性粒细胞功能的主要效应成分[1]，NE可通过增加炎性细胞因子的表达和释放进一步激活炎症，也可通过触发细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps,NETs）和外泌体释放间接激活炎症，放大蛋白酶活性和炎症反应，NE本身也作为NETs的重要组成成分发挥作用[23]。适度的炎症反应有助于机体清除病原体等损伤因素，级联放大的炎症反应甚至炎症风暴则造成严重的组织损伤，是脓毒症、ARDS甚至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）等重症的重要发生机制。NE活性过高可直接损伤内皮细胞及其连接增加血管通透性，过度激活的NETs则直接损伤细胞外基质或间接通过巨噬细胞介导器官损伤，循环中NETs形成更可促进凝血、血管闭塞和血栓形成[4]，参与微循环功能障碍的发生，最终介导疾病不良预后。
合理使用抗炎药物可能中止炎症风暴、减轻器官功能损伤以改善患者预后。目前临床上的抑制炎症药物包括皮质类固醇激素、非甾体类抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、乌司他丁、细胞因子抗体等。激素可通过抑制免疫细胞过度活化及其释放的炎症因子风暴以减轻炎症，但其对于免疫功能的抑制可能导致免疫清除功能的下降，增加感染、谵妄和ICU获得性肌无力的风险，对于疾病预后的效应仍需要综合评估，特定情形下使用激素可能获益[5]。NSAIDs理论上可通过抑制环氧化酶作用及调节NF-κB信号通路减轻炎症，但临床试验未观察到患者的病死率、住院时间的相关获益情况[5-6]。乌司他丁可抑制NE及透明质酸酶，稳定溶酶体膜并进一步减少促炎因子释放从而减轻炎症，临床研究中乌司他丁可缩短ICU住院时间但未明显降低患者病死率。NE抑制剂相较于其他抗炎药物在抑制炎症上选择性更高，且不引起过强的免疫抑制效应，且可通过直接或间接效应多靶点抑制炎症，部分临床研究也显示出其有效性及患者病死率降低[7]。
目前NE抑制剂已逐渐应用至临床，如选择性NE抑制剂西维来司他钠，多项研究显示应用西维来司他钠的ARDS患者死亡率、炎症反应、机械通气时间降低[8-10]，基于其主要效应机制及在临床研究中的表现，NE抑制剂被认为在急诊ARDS患者的早期应用有良好前景[11]，但其使用时机及对于其他炎症性疾病是否适用尚不明确。本共识基于最新国内外研究结果，经该领域专家分析、总结及反复讨论，共同撰写这一临床共识，以指导和规范急诊医生NE抑制剂的临床应用。
本共识的制定步骤及方法：(1)成立共识工作组；(2)文献检索并筛选，检索PubMed、中国知网、万方、中国生物医学文献等数据库；(3)应用GRADE系统[12]对证据质量和推荐强度进行评估，证据质量分为高质量、中质量、低质量和极低质量，在初始证据分级基础上根据研究的偏倚风险、一致性、间接性、精确性和发表偏倚情况进行降级处理，或根据效应值、混杂因素和剂量—效应梯度情况进行升级处理。根据对共识推荐意见的证据级别、获益、风险、负担和费用的综合判断，推荐级别分为强推荐与弱推荐（表1）；(4)使用德尔菲法形成明确的推荐级别，最终确定共识。
No.1
西维来司他钠的作用机制
西维来司他钠作为选择性NE抑制剂，其作用机制使得其在ARDS中发挥治疗效应，同时在各种急性炎症性疾病中，尤其是有潜在ARDS风险的临床状况（如脓毒症、急性中毒、创伤等）中也表现出广泛应用前景[10,13-15]。西维来司他钠可直接减少炎症因子释放及中性粒细胞趋化，减轻血管内皮及肺泡上皮损伤等炎症反应，改善血管通透性[16]，也可间接抑制NETs以抑制级联放大的炎症效应，发挥抗炎效应。既往研究也表明，纳米颗粒运载的西维来司他钠可抑制NETs形成，从而减少LPS诱导的小鼠肺损伤及内毒素性休克的发生[7]。
No.2
NE抑制剂在ARDS患者中的临床应用
损伤或毒素刺激后，肺泡巨噬细胞及肺泡上皮细胞启动炎性细胞因子和趋化因子分泌，并募集、活化中性粒细胞，进一步释放NETs和NE等多种酶，过度产生的炎症介质进一步导致细胞因子风暴和严重的肺损伤，是ARDS的重要发病机制[17]，也是NE抑制剂西维来司他钠应用于ARDS治疗的原理。
基于ARDS发病机制及NE抑制剂作用位点，早期使用NE抑制剂遏制炎症因子风暴可能带来明显获益。临床实践中，国内1篇纳入16项RCT、队列研究及大样本真实世界研究共9202例患者的Meta分析显示，西维来司他钠有助于改善轻中度ARDS患者的氧合指数，缩短机械通气时间[18]。针对脓毒症并发ARDS患者的研究也显示出早期（诊断48h内）应用西维来司他钠可改善器官功能障碍评分及氧合指数，降低病死率[9,19]，获益更多。
其常规用法为24h剂量[0.2mg/(kg·h)]采用生理盐水进行配伍至48mL，以2mL/h静脉微量泵入，疗程不超过14d。
推荐意见1：对于ARDS患者，应当在诊断的同时评估氧合状况用以指导抗炎药物使用，推荐标准治疗基础上早期（至少48h内）联合应用西维来司他钠。（证据级别：中等质量；推荐级别：强推荐）
ARDS可根据其临床特征及血清生物标志物水平分为低炎症及高炎症的亚表型[20]，高炎症亚表型患者的血浆白介素（interleukin,IL）-6、IL-8和肿瘤坏死因子受体1浓度较高，需要血管活性药物支持比例更高。同时不同亚表型的ARDS对于治疗的应答也有所不同，他汀类药物在高炎症亚表型组的获益提示抗炎治疗对于这类患者可能更为合适[5]。早期日本的研究显示在全身炎症反应综合征相关的ARDS患者中，西维来司他钠的使用有助于早期脱离机械通气。尽管目前研究尚未对NE抑制剂在不同亚表型ARDS中的效应进行分析，但部分研究已显示出NE抑制剂使用可降低IL-6、C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）等炎症指标水平[8]。
推荐意见2：推荐ARDS患者同步检测IL-6等炎症因子以评估炎症水平，高炎症表型ARDS患者中使用西维来司他钠等抗炎药物可能有效。（证据级别：低质量；推荐级别：弱推荐）
低氧血症是ARDS诊断的关键依据，2023年ARDS全球新定义[21]拓宽了ARDS诊断标准，增加了非插管ARDS的概念（经鼻高流量氧疗≥30L/min的患者，脉搏血氧仪测血氧饱和度可代替动脉血气诊断ARDS），促进其早期诊断及早期治疗。ARDS诊断标准的变更提示应重点关注低氧血症的患者，有ARDS高危因素（肺炎、脓毒症或误吸等）[19,22]或影像学依据充分时，早期应用西维来司他钠可能获益。日本一项对误吸后急性肺损伤的观察性研究显示，西维来司他钠的使用是第7天肺损伤评分低于1.0和氧合指数>300的独立预测因子，在Cox比例风险模型中，西维来司他钠的使用与最初14d内接受机械通气的患者累积比例较低相关[23]。一项病例报道也显示，3例化学性误吸伴经皮氧饱和度（SpO2）<92%的患者使用经鼻高流量吸氧和西维来司他钠联合治疗，患者氧合改善，出院时无不良事件发生[24]。
推荐意见3：对于存在ARDS高危因素的低氧血症患者应用西维来司他钠可早期改善氧合。（证据级别：低质量；推荐级别：弱推荐）
抗炎治疗是ARDS乃至MODS等炎症性疾病的治疗策略之一，不同的抗炎药物可通过不同机制发挥抗炎效应，多途径抑制炎症可能有潜在获益。其中在合并过敏、血管张力不足性休克等已明确有其他抗炎药物使用指征情况下，可考虑在使用激素/其他抗炎药的情况下联合治疗。近期研究显示对于脓毒症并发ARDS患者，西维来司他钠联用乌司他丁可减轻肺损伤（降低Murray肺损伤评分）[25]、降低MODS发生率。而同样有病例报道显示出激素联合西维来司他钠使用在军团菌肺炎所致ARDS[26]及肺恶性肿瘤术后ARDS[27]中的疗效。
推荐意见4：ARDS患者中可尝试西维来司他钠与其他抗炎药物联合治疗，可能通过多途径抑制炎症带来获益。（证据级别：低质量；推荐级别：弱推荐）
No.3
NE抑制剂在致ARDS疾病中的应用
ARDS病因繁多，可由肺内病因（肺炎、误吸、肺挫伤等）及肺外病因（全身严重感染、多发伤、休克、中毒、胰腺炎等）引起，NE等炎症性介质在其发病过程中发挥重要作用，目前已有部分研究显示出NE抑制剂在急诊常见致ARDS疾病中的应用前景。
1
脓毒症
脓毒症是感染诱发的机体的不恰当的免疫应答，早期通常以过度的炎症反应为主要表现，中晚期则可能出现免疫麻痹。脓毒症患者中，过度活化的中性粒细胞释放NE及NETs诱导内皮细胞向促炎和促凝血表型转变，并增加内皮细胞通透性[4]，动物实验显示西维来司他钠可通过抑制NETs减轻肺损伤及休克发生。2020年发布的《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》[28]中，对急诊脓毒症临床疑似提出了诊断标准，即：①感染或疑似感染患者；②快速序贯器官衰竭评分≥2；③序贯器官衰竭评分为1；④改良早期预警评分4~6分，①项+②/③/④项中任意一项即可诊断。这一标准结合Sepsis-3.0[29]，促进了急诊脓毒症的早期识别。研究显示西维来司他钠使用可改善脓毒症并发ARDS患者氧合指数、器官功能障碍评分[19,30]，且表现出潜在的肠道功能保护效应。此外，研究也显示西维来司他钠可降低脓毒症诱发的脓毒性心肌病患者的血清炎症因子水平，改善心脏功能并降低心率变异性[13]。
推荐意见5：对于脓毒症并发ARDS的患者，可参考西维来司他钠在ARDS患者中的应用。（证据级别：中等质量；推荐级别：强推荐）
推荐意见6：脓毒症患者即使未并发ARDS，应用西维来司他钠可能有潜在心、肺及肠道等器官功能保护作用。（证据级别：低质量；推荐级别：弱推荐）
2
急性中毒
毒物可导致全身性损害综合征，因不同毒物致病机制不同，其可能导致不同靶器官损害。中性粒细胞及NE参与各类中毒的炎症反应和器官损伤，如百草枯中毒、对乙酰氨基酚中毒等。1例爆发型百草枯中毒患者经西维来司他钠联合一氧化氮吸入治疗后好转[31]。此外有病例报道了吸入挥发性油漆、口服汽油等患者在基础治疗基础上应用西维来司他钠后好转，这些病例提示对于以肺为主要靶器官或合并其他ARDS高危因素的急性中毒患者，常规治疗基础上联用西维来司他钠可能有获益[14-15]。
推荐意见7：急性中毒患者应尽量明确中毒机制，对于靶器官为肺或合并其他ARDS高危因素的患者可以在常规治疗基础上联合应用西维来司他钠等抗炎药物。（证据级别极低质量；推荐级别：弱推荐）
3
创伤
创伤后活化的中性粒细胞能够阻止内源性NE抑制剂对NE的抑制作用，导致两者平衡失调，创伤后NE水平明显升高，进一步诱导血管内皮损伤，组织通透性增强，促进凝血因子形成并大量释放炎性因子如IL-6、IL-8、TNF-α等，趋化中性粒细胞渗出并向炎症部位集中，加重细胞膜的损伤[32-34]。一项前瞻性研究显示急性肺挫伤患者中使用西维来司他钠治疗相较于多索茶碱治疗，可降低炎症因子IL-6、TNF-α和CRP水平，并提高24h和72h的氧合指数[35]。
推荐意见8：创伤合并高炎症状态患者可继发ARDS及其他多器官功能障碍，对于此类患者或创伤性湿肺患者应用西维来司他钠可能有潜在获益。（证据级别：低质量；推荐级别：弱推荐）
No.4
总结与展望
选择性NE抑制剂通过抑制NE及NETs等多种炎症途径阻断或减少炎症级联反应，可作为多种炎症相关疾病的潜在药物，对急诊医生早期处理ARDS是一种新的选择，且对于脓毒症、中毒及创伤等病因继发的ARDS行之有效，急诊临床医生启动NE抑制剂治疗流程可参考图1。同时，客观而言目前NE抑制剂相关的大型随机对照研究仍较少，研究证据局限于基础研究及规模较小的临床研究，后续仍需开展大型多中心、前瞻性、双盲、随机对照试验来明确NE抑制剂在ARDS及可能导致ARDS的其他疾病中的临床效应。
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